CELL DEATH

 NECROSIS APOPTOSIS AUTOPHAGY

“….kemudian, Kami menjadikannya makhluk yang berbentuk, Maha suci Alloh, pencipta yang paling baik, kemudian setelah itu kamu pasti mati”

QS. Al-Mu’minun ayat 11-12

Dalam kondisi normal sel harus selalu mempertahankan beragam kesetimbangan jumlah dan jenisnya agar tetap hidup sebagai jaringan normal. Beragam faktor luar seperti stres lingkungan yang ditandai dengan adanya radikal bebas seperti ROS, serta rangsangan kerusakan sel (injury) seperti kondisi hipoksia (kekurangan suplai oksigen ke jaringan) dapat memicu kerusakkan sel.

Dalam menghadapi kondisi tersebut sel secara umum dilengkapi seperangkat “alat” untuk beradaptasi, seperti untuk menghadapi keberadaan radikal bebas ROS, sel dilengkapi dengan antioksidan “alami” dalam sel seperti GSH dsb, namun dalam kondisi tertentu jika keseimbangan ini tidak tercapai maka akan berakibat pada kerusakan sel.

Jika kerusakan dalam tahap yang dapat teratasi (tidak menyebabkan perubahan keseimbangan seluler) maka kerusakan akan segera diperbaiki (Reversible Injury > kerusakan yang dapat diperbaiki), sedangkan jika tidak dapat diperbaiki (Irreversible Injury) maka sel umumnya mengalami kematian mendadak atau mati secara perlahan (terprogram).

Kematian sel merupakan proses yang penting dalam menjaga keseimbangan jumlah dan fungsi sel. Penyebab kematian sel dapat terjadi sebab fisiologis (kondisi normal, yang dikendalikan), atau sebab patologis (adanya kelainan pada sel). Kematian sel proses dibagi menjadi 3 jenis yaitu nekrosis, apoptosis, dan autophagy.

Nekrosis

Nekrosis secara sederhana dapat dikatakan kematian sel secara mendadak, sel menjadi rusak kemudian lisis mengalami kematian. Sebabnya karena pengaruh luar. Contoh nekrosis sel adalah iskemia pada sel-sel otot jantung yang diilustrasikan pada gambar di bawah ini.

Sumbatan pada pembuh kororner menyebabkan terhambatnya aliran darah sehingga suplai oksigen ke jaringan otot jantung berkurang yang memipcu kondisi hipoksia. Kekurangn oksigen menyebabkan proses metabolisme terhambat (glikolisis aerob menurun) yang dtandai dengan penurunan ATP, penurunan ATP pada akibatnya akan menurunkan kerja pompa-pompa penurkaran ion dalam organel dan membran sel. Dampaknya keseimbangan ion menjadi terganggu. Dampak dari kekurangn oksigen dapat ditanggulangi dengan jalur glikolisis anaerob akan tetapi produk sampingannya berupa laktat menyebabkan peningkatan konsentrasi ion hydrogen sehingga pH menjadi turun (asam), kondisi ini tidak dapat ditanggulangi karena kerja pompa ion yang menurun sehingga keseimbangan ion tidak dapat dicapai. Selain itu kerja mitokondria yang menurun menyebabkan sejumlah radikal (ROS) meningkat  Ketidak seimbangan ini pada akihnya akan menstimulasi  sejumlah keabonrmalasn sel seperti membran organel yang lisis, penghancuran nukleus yang berujung pada kematian sel. Selain hipoksia sebab lain seperti radiasi, racun, endotoksin-eksotoksin juga dapat menyebabkan nekrosis sel.

Proses Nekrosis Jaringan dengan Pewarnaan HE

Perhatikan gambar di atas. Pada nekrosis, jika diamati pada preparat histokimia sel akan nampak membesar (menggelembung) berubah bentuk dari sel normal. Membaran nukleus sel akan mengalami lisis yang diikuti penguraian nucleus (kariolisis), sitoplasma akan tampak terpecah-pecah, membran sel lisis yang menyebabkan bocornya isi sel keluar sel, seperti enzim dll. Contoh kerusakan sel hati ditandai dengan naiknya enzim-enzim hati (ALT-AST). Nekrosis sel hamper selalu berhubungan dengan proses inflamasi (peradangan) dan sebabnya lebih banyak dikarenakan sebab krusakan sel yang patologis.

Apoptosis

Apoptosis secara sederhana dikatakan sebagai “bunuh diri sel” karena kematiannya direncanakan oleh sel sendiri, setahap demi setahap melalui jalur persinyalan seluler secara terkontrol. Sebab fisiologi Tujuannya mengontrol jumlah sel seperti membentuk struktur tertentu beragam organ pada proses embryogenesis. Perhatikan gambar di bawah ini

pembenrtukan struktur kaki pada janin.  Awalnya berupa struktur yang menyatu kemudian dengan program apoptosis yang aktif akan tercipta lekukan-lekukan seperti struktur kaki manusia normal. Begitupun dengan struktur tangan. Mekanisme ini terus terpelihara sampai kapanpun  sehingga kaki dan tangan kita tetap pada strukturnya membentuk jari-jari tidak berselaput seperti bebek, tidak berjari seperti sapi. Contoh lain adalah pembentukan struktur jalur pembuluh darah jantung dan paru-paru, awalnya bersatu kemudian terjadi penghapuskan beberapa struktut membentuk jaringan pembulu darah kearah otak, jantung dan paru-paru.

Sebab lain dalam kondisi patologis disebabkan oleh kerusakan DNA, sel terinfeksi virus, adanya kesalahan jensi protein yang terakumulasi, agar tidak menjadi masalah akhirnya sel memilih untuk “bunuh diri”. Pada penderita kanker mekanisme apoptosis ini tidak bekerja sehingga sel-sel abnormal terus tumbuh menjadi tumor ganas dan menyebar.

Apoptosis pada pengamatan preparat jaringan atau pengamatan secara live menggunakan mikroskop konfocal dapat terlihat sel mengalami pengkerutan, yang paling khas pada nucleus benang-benang kromatin akan terfragmentasi menjadi ukuran-ukuran yang kecil sehingga kerapatan nucleus berkurang. Sitoplasma sel tetap utuh namun lama kelaman di dalamnya akan terbentuk apoptosis bodies (gelembung-gelembung kecil) yang mengandung isi sitoplasma yang akan dikeluarkan. Penyebab apoptosis umunya sebab fisiologis untuk mengatur jumlah dan fungsi sel agar terbentuk struktur dan fungsi sel yang tetap normal. Sebab patologis sperti adanya kerusakan DNA menyebabkan sel “sadar diri” untuk mengaktifkan program bunuh diri ini.

Apoptosis melibatkan banyak jalur persinyalan dan beragam jenis protein. Stimulasi dapat berupa penurunan sejumlah protein yang mempertahankan survival sel dari luar seperti factor pertumbuhan. Secara fisiologis reseptor-reseptor pada sel merupakan lengan untuk menerima informasi apakah sel harus tetap hidup atau harus mati terprogram. Ada beberapa perandari sel leuksosit seperti sel NK yang menginduksi proses apoptosis terutama pada sel-sel abnormal seperti kanker dan yang terinfeksi vitus.selain itu sejumlah protein inhibitor dan banyak golongan obat dapat berinteraksi dengan reseptor apoptosis sehingga menginduksi sel mati terprogram secara sukarela (apoptosis).

Sel normal pun menpunyai kesadaran diri jika blueprint yang dia miliki (DNA)  ada yang rusak dan tidak dapat diperbaiki maka program apoptosis akan teraktifkan, Apoptosis merupakan persinyalan yang kompleks melibatkan banyak sinyal transduksi seperti respeproe ligan Fas dan TNF (Tumor Nekrosis Factor dari sel NK), atau terhentinya factor-faktor pertumbuhan yang mengaktifkan jalur persinyalan BCL2 yang memberi sinyal kepada mitokondria melepas factor-faktor pro-apoptosis seperti sitokrom c. Keberadaannya lebih lanjut akan memicu sejumlah jalur caspase (reaksi berantai) yang menyebabkan nucleus terfargmentasi dan terbentuk apoptosis bodies dan secara bertahap sel mengkerut dan apoptosise badies dilepas dan apada akhinya akan difagosistosis oleh kelompok makrofag.

Jalur persinyalan apoptosis :

1. Eksternal melalui reseptor sel yang mengikat ligan contoh reseptor TNF mengikat sitokin TNF
2. Internal melalui mitokondria akibat stress seluler
3. Inflamasi dan Infeksi : Pada kondisi peradangan sel dirangsang untuk mengalami kematian agar diganti dengan yang baru. Pada infeksi virus sel oleh TNF dirangsang untuk mati terprogram agar agen infeksi dapat terjamah oleh komponen imun seluler dan humoral (virus tidak bersembunyi dalam sel).
4. Jalur yang dirangsang oleh Sel T sitotoksik, sel yang terindikasi “sakit” akan dikenali oleh sel T sitotoksik (pembunuh). Sel T  mengrimkan perforin (“pembolong” membran sel) yang memngaktifkan apoptosis.
5. Retikulum endplasma dpat juga menjadi pemicu apoptosis melalui jalur persinyalan kalsium. Peningkatan ion kalsium dalam sitoplasma akan menstimulasi protein-proyein pro apoptosis.
6. Kerusakan DNA semisal radiasi UV dan pada kemoterapi, DNA yang rusak akan mengaktifkan protein p53 yang akan mengstop[ siklus el, dan mengaktifkan protein pro-apoptosis.

Jenis Protein Caspase

Protein pro-apoptosis : Caspases merupakan enzim proteolitik (poenghancur protein) yang mengendalikan proses kematian sel.

Autophagy

Autophagi, sederhananya sel memakan dirinya sendiri, bagian dirinya sendiri. Berbeda dengan apoptosis, autophagy terjadi pada sel-sel yang masih aktif, dan tujuannya adalah memperbagiki bagian-bagian sel yang rusak (reassebling) merakit ulang bagian-bagian sel yang rusak. Proses ini terjadi secara intraseluler.

 

Proses Autophagy

Proses autofagi terjadi di dalam sitoplasma sel yang melibatkan lisosom. Proses ini terjadi umumnya untuk memperbaiki komponen seluler seperti organel yang rusak. Secara terprogram organel yang rusak akan didegradasi (dihancurkan) oleh lisosos. Struktur khas yang dapat termatai ialah terbentuknya autophagosom pada sitoplasma sel.

Prosesnya dapat terjadi

1. Chaperonemediated autophagy > organel yang rusak, mendekati lisosom kemudian melebur dengan lisosom. Di dalam lisosom ornel didegradasi dengan bantuan sejumlah enzim lisozim
2. Microautophagy > terjadi proses invaginasi atau pembungkusan organel dengan membran lisosom kemudian membentuk autophagosome dan terjadi autophagy.
3. Makroautophagy > organel yang rusak akan disishkan dari bagian sel lain kemudian dibungkus dengan memnbran lipid dengan bantuan sejumlah factor inisiasi. Setelah terbungku kemudian akan bergabung dengan lisosom membentuk autofagosom yang matang, barunya terjadi autofagosom.

Beberapa conoh Autophagy pada kondisi patologis

1. Pada sel kanker kemmampuan ini menyebabkan sel kanker lebih survive karena agen-agen penghambat pertumbuhan sel kanker dapat dihancurkan melalui proses ini
2. Pada penyakit neurodegenerative (penuaan saraf) terjadi kelaianan pada proses autophagy seperti pada penyakit Alzheimer terbentuk banyak autophagosom yang mempercepat penurunan fun gsi sel saraf.
3. Pada kondisi infeksi yang disertai dengan bakteri pada intraseluler, proses autophagy membantu mengeliminasi pathogen-patogen tersebut. Kemampuan ini terutama ada pada sel kelompok makrofag.

Mekanisme autophagy ini menarik padasejumlah studi dinyatakan bahwa aktivitasnya akan meningkan pada kondisi orang-orang yang membatasi asupan kalori seperti kondisi puasa. Pada keadaan ini aktivitas perbaikan organel-organel yang terindikasi rusak meningkat, sehingga pasca reaksi ini memeprbaiki kualitas hidup seperti mencegah kanker, meningkatkan perbaikan sel dan kesehatan sel.

Selain dari ketiga mekanisme di atas masih terdapat mekanisme kematian sel lainnya seperti Necroptosis, Pyroptosis, Anoikis, Netosis dan Entosis, yang dipicu beragam sebab dan mekanisme yang berlainan.

Semoga Bermanfaat

Muhammad Reza Jaelani

Referensi

Subowo. 2015. Biologi Sel 7^th . Jakarta : Sagung Seto.

Albert et.al. 2014. Essensial Cel Biology 4^th. Garland Science. Tersedia ebook (Kontak)

Kalp, Gerald. 2012. Cell and Molecular Biology : Consept and Experiment. John Wiley and Son. Tersedia ebook (Kontak).

Fasting In Ramadan Helps Fight Cancer, Japanese Scientist https://theislamicinformation.com/fasting-ramadan-cancer-japanese-scientist/

Stephen Anton, Christiaan Leeuwenburgh. 2013. Fasting or caloric restriction for Healthy Aging. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3919445/.

Ntsapi C, Loos B. 2016. Caloric restriction and the precision-control of autophagy: A strategy for delaying neurodegenerative disease progression.

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27473756