HEAT SHOCK PROTEIN

Sintesis dan pembentukan protein pada sel akan terganggu oleh adanya stress lingkungan (hipertermia, radiasi ultraviolet, defisiensi nutrisi, bahan kimia, infeksi virus, iskemia, dll). Kesalahan pembentukan struktur dan pelipatan protein akan mengakibatkan kesalahan stuktur dan fungsi protein, akibatnya protein tidak berfungsi dan tersusun sebagaimana mestinya yang berakibat pada kekacauan metabolisme sel.

Ketika sel mengalami stres lingkungan, sel tersebut akan berhenti atau paling tidak memperlambat sebagian besar fungsi dasarnya, seperti proses transportasi, sintesis DNA, RNA dan protein. Namun, terdapat protein yang unik, yang disebut sebagai protein stress, yang diekspresikan secara khusus pada kondisi ini. Salah satu contoh respon stres yang mendasar adalah peningkatan tiba-tiba temperatur, yang disebut sebagai heat shock. Respon heat shock pertama kali ditemukan oleh Feruccio Ritossa (1962) yang mengamati pembengkakan kromosom Drosophila melanogaster (fruit fly) akibat ketidak sengajaan pada saat pengaturan suhu inkubasi lalat tersebut. Kemudian diketahui bahwa segmen kromosom tersebut mengkode suatu protein khusus. Sepuluh tahun kemudian Tiessiere (1972),  menunjukan bahwa pembengkakan ini berkaitan dengan hambatan sintesis protein normal dan adanya sintesis sejenis protein yang diberi nama  heat shock protein. Dinamakan heat shock karena pertama kali ditemukan stress yang ditimbulkan berasal dari perubahan suhu inkubasi yang lebih panas dari semestinya.

Heat shock proteins (Hsp) adalah suatu protein yang dihasilkan karena adanya Heat Shock Respons (HSR). HSR adalah suatu respon berbasis genetik untuk menginduksi gen–gen yang mengkode molecular chaperon (molekul ini berperan untuk membantu pelipatan protein agar benar strukturnya), protease dan protein – protein lain yang penting dalam mekanisme pertahanan dan pemulihan terhadap kerusakan selular yang berhubungan dengan terjadinya kesalahan melipat dari protein. HSR juga merupakan suatu tanggapan sel terhadap berbagai macam gangguan, baik yang bersifat fisiologik maupun yang berasal dari lingkungan.

Dewasa ini HSP tidak hanya diinduksi panas tetapi beragam induksi stress lingkungan lainnya seperti pada tabel di bawah ini :

Type Stres atau Stressor	Diskripsi
Fisik	Panas (demam),dingin,radiasi,sinar UV
Oksigen	ROS (reaktif oxygen spesies),Hydrogen peroksida, perubahan dari anaerob ke aerob (reperfusi), Hyposia dan anoxia (iskemia)
PH	Alkalosis, asidosis
Biologik	Infeksi, Inflamasi, Demam
Psikologik	Emosional, Ketidakseimbangan Hormonal
Osmotik	Perubahan konsentrasi garam, gula dan komponen osmotic lainnya
Nutrisi	Kelaparan
Antibiotok	Puromycin, tetrasiklin, asam nalidiksat
Alkohol	Etanol, methanol, butanol
Metal	Kadmium, tembaga, kromium, seng, timah, aluminium, merkuri, timah, nikel
Mekanikal	Tekanan
Lain-lain	Pengeringan, benzena dan turunannya, fenol dan turunannya, teratogen, karsinogen, mutagen, arsenite, arsenate, analog asam amino, nikotin, anestesi, insektisida, pestisida

Hsp terdiri atas beberapa jenis molekul dengan beragam berat molekul dan merupakan protein yang paling berhasil bertahan selama proses evolusi. Banyak yang diekspresikan pada sel mamalia dalam keadaan normal (Hsp Kostitutif). Sebagian hanya muncul jika ada stressor (Hsp inducible) yang dapat memutuskan sistesi protein normal.

Hsp diklasifikasikan kedalam grup berdasarkan phylogeny dan struktur, atau massa molekular dalam kilodalton misalnya, family Hsp 60, berat molekul nya 60 kDa (klasifikasi yang berguna untuk analisa laboratorium klinis).

Tabel dibawah ini menunjukan penggolongan Hsp 

Famili	Anggota Chaperone	Lokasi	Fungsi
Hsp 90	Hsp 90 Grp 94	Sitoplasma, Retikulum Endoplasmik (RE)	Menstabilkan bentuk tidak aktif reseptor hormon tertentu; berinteraksi dengan protein kinase tertentu untuk membantu melewati membran plasma; mencegah agregasi denaturasi ptotein
Hsp 70	Hsc 70 Hsp 70 Bip Grp 70 Grp 75	Sitoplasma Sitoplasma RE Mitokondria	Stabilisasi protein sebelum pelipatan /membuka struktur untuk translokasi / lipatan; perakitan immunoglobins; Target  protein ke lisosom untuk didegradasi, protein sekresi; antigen presentasi; thermotolerance; interaksi dengan imunosupresan tertentu
HSP 60	HSP 60	Mitokondria	Stabilisasi struktur protein untuk pelipatan/perakitan, mengeluarkan kembali precursor ke ruang membran
HSP 40	HSP 40	Mitokondria/ sitoplasma/nukleus	Aktivitas chaperone; pendamping bersama Hsp 70  untuk meningkatkan ATPase dan mengeluarkan substrat
Small HSP	HSP 27 αA dan αB crystallin	Sitoplasma Sitoplasma	Mencegah agregasi polypetida, thermotolerance melalui stabilisasi dari mikrofilamen; mungkin berperan dalam pertumbuhan sel

Hsp yang diekpresikan dalam keadaan normal dapat juga meningkat jika ada stressor. Respon yang cepat ini merupakan mekanisme  proteksi. Protein ini juga mempuyai fungsi penting pada sel yang tidak dalam keadaan stress, misalnya mengatur lipatan protein, penyusunan, dan peletakan protein intrasellular. Dengan kata lain Hsp bertugas memastikan setiap protein dalam tubuh dalam bentuk yang seharusnya, ditempat yang seharusnya dan diwaktu yang seharusnya, disamping itu juga Hsp menjadi pengawas untuk memastikan kematian sel, menentukan sel yang sudah rusak atau yang sudah tua untuk dihancurkan dalam proses kematian sel.

Sel yang mengalami stress lingkungan akan menimbulkan respon stress yang berupa heat shock respon (HSR). HSR merupakan mekanisme respon perlindungan terhadap sel dengan melibatkan sementara ekpresi gen dan heat shock protein (Hsp) yang berguna membantu suatu organisme dalam menghadapi tekanan lingkungan dan keadaan fisiologis. Dalam keadaan tidak stress Hsp berfungsi sebagai molekul pendamping, menjaga protein dan memfasilitasi transport protein. Dalam kondisi stress Hsp menjaga aggregasi protein, melipat kembali protein yang rusak dan mendegradasikan protein  yang sudah tidak bisa diperbaiki. Dalam hal ini komponen HSR termasuk Hsp 70 dan Hsf-1 dapat bertindak sebagai molekul pro dan anti inflamasi. Sebagai anti inflamasi HSR memodulasi sinyal transduksi cytokine dan ekpresi gen melalui penghambatan terhadap nuclear factor-kappa B (NF-κB) sehingga mencegah pelepasan mediator inflamasi. Sebagai mediator pro inflamasi Hsp dapat melepaskan zat nekrotik dan non nekrotik kedalam lingkungan ektrasellular yang akan memproduksi berbagai respon immune dan inflamasi termasuk mengaktivasi beberapa efektor sistim imun dan pelepasan cytokine.

Hsp juga berperan dalam sejumlah proses selular lainnya yang terjadi selama dan setelah paparan terhadap stres oksidatif, yang mempuyai gambaran karakteristik kondisi patologik tertentu dimana yang termaksud didalamnya yaitu kondisi iskemia, penyakit jantung dan neurodegeneratif.23 Dalam kondisi ini, stres oksidatif terjadi sebagai akibat dari ketidakseimbangan antara produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dan kemampuan tubuh untuk mendetoksifikasi zat  reaktif tersebut. Ketidakseimbangan ini dapat menghasilkan produksi ROS yang berlebihan seperti dapat dilihat pada kondisi iskemia atau keadaan dimana enzim antioksidan yang menurun, sebagai hasil nya terjadi penurunan kondisi intrasellular yang mengarah ke aggregasi protein dan DNA dan pada akhir nya terjadi kegagalan fungsi dari normal sel.23 Penumpukan protein yang teroksidasi ini akan mengaktifkan jalur inflamasi dan adanya perubahan reaksi redox selular juga mengaktifkan kaskade apoptosis. Karena fungsinya yang bermacam – macam Hsp ikut berperan dalam berbagai tingkatan pada situasi ini. Pertama-tama, beberapa Hsp, terutama anggota keluarga Hsp70 dan co-chaperones nya, memainkan peran penting dalam memilah protein dan mengkontrol kualitas protein dengan memilih dan mengarahkan protein ke  proteasome atau komponen yang rusak untuk di degradasi, dengan demikian protein yang rusak dapat dimusnahkan dengan bantuan Hsp dan protein yang bisa diperbaiki dilipat kembali untuk diselamatkan.